Farmacodinamica e Sicurezza dell’ormone luteinizzante

Farmacodinamica e Sicurezza dell’ormone luteinizzante umano in maschi con ipogonadismo  ipogonadotropo

Partecipanti: Daniele Santi, Manuela Simoni, Giorgia Spaggiari, Antonio RM Granata, Marilina Romeo,

Collaboratori esterni: Francesco Lombardo (Department of Experimental Medicine, Section of Medical Pathophysiology, Food Science and Endocrinology, Sapienza – Università di Roma), Giovanna Mantovani (Fondazione IRCCS Ca' Grande Ospedale Maggiore Policlinico, Milano), Ezio Ghigo (Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Department of Medical Science, Università di Torino), Rosario Pivonello (Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Sezione di Endocrinologia, Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Napoli)

Approvazione Comitato Etico provinciale di Modena:

La gestione dell'infertilità di coppia è un esempio di asimmetria di genere, in quanto il carico maggiore in termini di diagnosi e terapia è a carico della componente femminile, sebbene nel 50% dei casi vi sia un fattore maschile alla base dell’infertilità della coppia. In accordo con la nota AIFA 74, la somministrazione di FSH esogeno può essere proposta per stimolare la spermatogenesi nei maschi con infertilità idiopatica, ma il trattamento con ormone luteinizzante (LH) o gonadotropina corionica umana (hCG) non viene attualmente utilizzato né previsto, sebbene i livelli di testosterone sierico siano spesso leggermente ridotti in questi pazienti. Poiché LH ed hCG agiscono attraverso lo stesso recettore, storicamente si è sempre pensato che fossero equivalenti. Recentemente però diversi studi hanno dimostrato che LH ed hCG, pur legandosi al medesimo recettore, attivano a livello molecolare diverse vie di trasduzione del segnale. Allo stesso modo, in vivo, sono stati evidenziati outcomes diversi dopo trattamento con LH o hCG nelle donne che afferivano ai protocolli di stimolazione ovarica per accedere a tecniche di riproduzione assistita (ART). Attualmente però nessuno studio si è riproposto di andare a valutare in vivo il possibile differente effetto del trattamento con LH o hCG nel contesto dell’infertilità maschile idiopatica o dell’ipogonadismo ipogonadotropo (HH).

Lo studio è stato disegnato al fine di valutare se la supplementazione con LH in maschi infertili con indicazione a trattamento con FSH esogeno secondo la nota AIFA 74 o con HH migliorerà la spermatogenesi e il tasso di gravidanza (spontaneo o dopo ART), se comparata con il trattamento con solo FSH o con FSH + hCG. Tuttavia, considerato che il trattamento con LH non è mai stato utilizzato finora nel maschio, il primo scopo specifico di questo studio è la valutazione della farmacodinamica e del profilo di sicurezza della terapia con LH negli uomini con HH. A tal proposito, il profilo farmacodinamico e di sicurezza di LH ricombinante (rLH) verrà confrontato con l’attuale trattamento approvato ad azione luteinizzante, cioè hCG urinario negli uomini con HH. La farmacodinamica sarà valutata principalmente misurando i livelli di testosterone in risposta al trattamento con dosi crescenti di LH, confrontati con la risposta a dosi crescente di hCG. Successivamente, si procederà ad estendere il profilo steroideo valutato.

Si tratta di uno studio clinico multicentrico, longitudinale, interventistico, randomizzato, open-label di fase II per la valutazione della farmacodinamica della terapia con rLH negli uomini con HH acquisito. L'ipotesi statistica è la non inferiorità della massima dose di rLH impiegata rispetto a dosi crescenti di hCG.
L’endpoint primario è rappresentato dai livelli sierici di testosterone stimolato dalla terapia con rLH e hCG valutati mediante cromatografia liquida spettrometria di massa tandem (LC-MS/MS).

I pazienti verranno randomizzati (1:1) o al gruppo di studio, trattato con rLH o al gruppo di controllo, trattato con hCG. In entrambi i casi, verranno somministrati dosaggi crescenti ad intervalli di due settimane per ottenere una curva dose-risposta dei livelli sierici stimolati di testosterone. I pazienti saranno ulteriormente seguiti per ulteriori 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento.