FARMACOGENETICA MOLECOLARE DELLA RISPOSTA ALL’ ORMONE FOLLICOLO STIMOLANTE (FSH): RUOLO DI VARIANTI GENICHE DEL RECETTORE PER L’FSH.
Partecipanti: Livio Casarini, Elisa Pignatti, Giulia Brigante, Daniele Santi, Manuela Simoni.
Collaborazioni: Prof. Jörg Gromoll, Istituto di Medicina della Riproduzione, Università di Münster, Germania.
Progetto. L’ormone follicolo stimolante (FSH) è essenziale per la funzione riproduttiva ed esercita la sua azione biologica tramite il legame al proprio recettore (FSHR) localizzato esclusivamente sulla superficie delle cellule di Sertoli nell’uomo e della granulosa nella donna [1]. Esiste un polimorfismo (SNP) localizzato nell’esone 10, nel dominio intracellulare dell’FSHR, le cui due varianti alleliche, ugualmente rappresentate, sono caratterizzate da asparagina (Asn) or serina (Ser) nel codone 680 [1]. In studi precedenti abbiamo dimostrato che, in donne con ciclo mestruale normale che si sottopongono a stimolazione ovarica controllata (SOC) per scopi di fertilizzazione assistita, la risposta all’FSH in termini di estradiolo circolante è inferiore nelle portatrici della variante Ser680-FSHR [2, 3]. Il meccanismo molecolare della resistenza di Ser680-FSHR all’FSH è ignoto e sarà oggetto di analisi nel presente progetto. Verranno utilizzati due sistemi: linee cellulari di cellule umane della granulosa HGL5, trasfettate stabilmente con le due varianti alleliche di FSHR ad uguali livelli di espressione usando il sistema Flp-In, e culture primarie di cellule della granulosa ottenute da donne che si sottopongono a SOC con genotipo di FSHR predeterminato. Con questo duplice approccio, condotto in parallelo presso l’Università di Modena e Reggio Emilia e presso l’Università di Münster (Germania), analizzeremo sistematicamente le differenze qualitative e quantitative dell’espressione di FSHR e la sua regolazione, produzione di molecole segnale, trasduzione del segnale e geni bersaglio. Tale approccio consentirà di stabilire se le differenze osservate in vivo sono meramente dovute alle caratteristiche strutturali delle varianti geniche o ad altri fattori presenti nell’aplotipo naturale. I risultati di questa ricerca consentiranno non solo una migliore comprensione dei meccanismi di selezione e dominanza follicolare ma anche un approccio farmacogenetico personalizzato sul singolo paziente nelle terapie endocrine e della fertilità.
Il Dr. Livio Casarini (a sinistra) coordina il gruppo di ricerca farmacogenetica e molecolare della risposta all'FSH
Finanziamento. Fondazione Cassa di Risparmio di Modena, progetto internazionale.
BIBLIOGRAFIA:
1. Simoni, M. et al. (1997) The follicle-stimulating hormone receptor: biochemistry, molecular biology and pathophysiology. Endocr. Rev. 18, 739-773.
2. Perez Mayorga, M. et al. (2000) Ovarian response to FSH stimulation depends on the FSH receptor genotype. J. Clin. Endocrinol. Metab. 85, 3365-3369.
3. Wunsch et al., (2007) Polymorphism of the FSH receptor and ovarian response to FSH. Ann Endocrinol (Paris). 68:160-166.
